Rectale opname van THC – twijfel over werking cannabis-zetpillen

Volgens velen zou rectale toediening van THC veel beter werken dan de orale opname. Maar is dit ook echt zo? Het internet staat vol met zowel positieve als negatieve verhalen over zetpillen met THC. Op internet is te lezen dat deze anekdotes vooral gebasseerd zijn op ervaringen van patiënten en soms op volledige misinterpretatie van de wetenschappelijke literatuur. Wij lieten uitzoeken door biochemicus Steven Cassini, werken cannabis-zetpillen wel of niet?.

Toepassing van zetpillen

Zetpillen worden bij patiënten doorgaans alleen in uitzonderlijke situaties toegepast. Wanneer een patiënt bijvoorbeeld de medicatie niet op een andere wijze kan innemen. Denk hierbij bijvoorbeeld aan kinderen of patiënten die moeite hebben om bepaalde medicatie te slikken. De dosering van de medicatie in een zetpil ligt vaak ook hoger dan bij orale toediening omdat de absorptie van de stoffen in de endeldarm veel trager verloopt.

Het rectum heeft twee veneuze opname mogelijkheden voor de absorptie van stoffen. De lagere en middelste rectale aderen absorberen de stoffen voornamelijk direct, waarbij het first-pass-effect wordt vermeden en de stoffen direct in de bloedbaan terecht komen. De dieper gelegen vaten monden uit in het poortader-systeem en gaan door de lever waarbij de eerste passage wordt gemetaboliseerd.

Over de werking van cannabis-zetpillen bestaat veel twijfel, wij zochten het uit. [Foto: Mediwietsite Redactie]

Doorgaans wordt een zetpil ongeveer 3cm in de rectum geplaatst en zal deze worden geabsorbeerd door alle aderen. Waarbij er altijd wel een deel via het poortader systeem naar de lever gaat en daar vervolgens wordt gemetaboliseerd. Een zetpil is de minst gunstige manier om medicatie toe te dienen omdat de afgifte traag, onvoorspelbaar en onvolledig is. Slechts een klein deel van de stoffen komt daadwerkelijk in de bloedbaan terecht. Vaak worden zetpillen dan ook hoog gedoseerd, zoals de welbekende zetpillen met Paracetamol voor volwassenen en kinderen vanaf 12 jaar waar 1000mg in zit. Tegenover de 500mg tabletten die je oraal inneemt.

Geen bijwerkingen bij rectale toediening

Patiënten beschrijven als voornaamste reden voor het gebruik van de zetpillen dat ze hoger kunnen doseren, zonder noemenswaardige bijwerkingen van THC zoals het stoned zijn. Want dat willen de meeste patiënten liever niet. Doordat er hoger kan worden gedoseerd zou het volgens velen ook betere medicinale effecten moeten hebben.

Opmerkelijk genoeg zien we als we dieper op de verhalen induiken dat deze artikelen veelal verwant zijn aan leveranciers van de zetpillen die verder nergens naar refereren, de studies misinterpreteren of belangrijke informatie uit de beschikbare wetenschappelijke onderzoeken weglaten.

Metabolisatie

Om te weten of THC wel of niet beter via rectale toediening door het lichaam wordt opgenomen dan via orale inname moeten we de weg volgen die THC na inname ook volgt. Het lichaam is een grote chemiefabriek en verwerkt alle stofjes na inname tot andere (beter of minder beter opneembare) stoffen en afbraakproducten. THC (delta-9-THC) wordt door enzymen in de lever omgezet naar een meer potente en goed opneembare variant van THC, namelijk 11-hydroxy-THC. De mate waarin dit gebeurt is het belangrijkste onderdeel van de biobeschikbaarheid.

Biobeschikbaarheid en first-pass-effect

Om te bepalen in hoeverre THC na inname daadwerkelijk door het lichaam wordt opgenomen moet de biobeschikbaarheid worden bepaald. In de plant zitten delta-8-THC en delta-9-THC. Om het niet te ingewikkeld te maken noem ik d8-THC en d9-THC gewoon THC. Beide soorten THC zijn psychoactief waarbij de delta-8-THC een mildere uitwerking heeft dan delta-9-THC.

Zodra je deze plantaardige vormen van THC binnen krijgt via orale inname, krijgt de THC te maken met het zogeheten first-pass effect. Het first-pass-effect betekent ‘de eerste leverpassage’ en vindt plaats wanneer de THC na opname in de darmen via de leverpoortader voor het eerst de lever passeert. De THC wordt hierdoor in de lever (gedeeltelijk) omgezet naar haar metaboliet 11-hydroxy-THC. Deze omzetting kan de werking van THC sterk beïnvloeden. Met name cytochroom P450-enzymen hebben hier een belangrijke rol. Grapefruit en terpenen als Myrceen hebben veel invloed op deze enzymen en daarom ook op de werking van THC en de omzetting naar 11-hydroxy-THC.

De lever zet THC dus om naar 11-hydroxy-THC, een meer psychoactieve variant van THC waar het lichaam goed mee overweg kan. De lever kan echter de hoeveelheid THC bij inname niet volledig omzetten naar 11-hydroxy-THC. Het overgrote deel van de THC zal dus niet worden opgenomen door het lichaam en daarbij worden veranderd naar 11-hydroxy-THC en meer dan 100 andere metabolieten.  De mate waarin THC door het lichaam wordt opgenomen noemen we de biobeschikbaarheid. Soms is een stof juist pas werkzaam na omzetting in de lever. De niet-actieve of minder-actieve stof, zoals THC, heet dan een prodrug. In het geval van THC zijn zowel de prodrug (THC) als haar metaboliet (11-hydroxy-THC) beiden actief, wat overigens een bijzondere eigenschap is.

Vetten en olie worden niet opgenomen door de endeldarm

De endeldarm kan door de waterachtige-slijmlaag geen olie of vet opnemen, water en vet stoten elkaar namelijk af. Maar de meeste cannabis-zetpillen zijn op basis van kokosolie of cacaoboter. Theoretisch gezien zorgt de kokosolie of cacaoboter er dus voor dat de cannabinoïden juist minder goed worden opgenomen via de darm.

Door de polariteit van de kokosolie of cacaoboter zal de THC zich sterker binden aan de kokosolie of cacaoboter dan aan de waterachtige-slijmlaag van de darmwand, waardoor het nooit tot een oplossing komt. Lipofiele (vet liefhebbende) bestanddelen zoals THC kunnen echter wel worden opgenomen als deze worden gebruikt in combinatie met een andere drager, waarover later in dit stuk meer informatie. Diazepam is een voorbeeld van een lipofiele stof en wordt middels een formule rectaal gebruikt bij kinderen met epilepsie.

Misinterpretatie van de wetenschappelijke literatuur

Sommige artikelen op internet slaan volledig de plank mis door de wetenschappelijke literatuur verkeerd te interpreteren. Zo refereert een leverancier naar een studie die een veel betere opname van THC concludeert na rectale toediening. In het artikel verwijzend naar de CBD zetpillen vertelt de leverancier echter níet dat het om hele andere binding van THC gaat, namelijk THC- HS (oftwel THC-hemisuccinate), een ester derivaat van THC.

De leverancier schrijft in het artikel op hun website het volgende:

“Bioavailability data from pharmacokinetic studies assessing THC showed that the rectal route of administration had approximately double the bioavailability as compared to the oral route. Another study found the bioavailability of THC from a rectal formulation to be 13.5%. Out of the three veins in the venous drainage of the rectum, only one of them (the superior rectal vein) flows into the liver. Henceforth there is only a partial first pass metabolism effect from this route of administration, and consequently higher bioavailability is reported (as more CBD end up in the blood circulation). As a result, suppositories have a faster onset of action of CBD as compared to oral means of administration (oils, capsules).”

De originele tekst uit de studie concludeert echter heel wat anders:

Oral administration of Δ-9-tetrahydrocannabinal (Δ9-THC) was shown to result in low and erratic bioavailability, while the drug showed no bioavailability from various suppository formulations. Δ9-THC-Hemisuccinate was formulated as a prodrug for Δ9-THC in suppositories using Witepsol H15 base. The bioavailability of Δ9-THC from this formulation was evaluated in monkeys. The plasma levels of Δ9-THC and its metabolite 11-nor-Δ9-THC-9-COOH were determined using GC/MS analysis. The calculated bioavailability of Δ9-THC from this formulation was found to be 13.5%.

Hierin komt duidelijk naar voren dat THC bij rectale toediening geen- tot zeer slechte biobeschikbaarheid heeft bij diverse zetpil-formules. Om de opname van THC rectaal te verbeteren gebruikten de onderzoekers geen THC maar THC-HS (THC-Hemisuccinate) als een prodrugs. THC-HS is een ester derivaat van THC en wordt volgens de studie wél goed opgenomen door de darmen, maar kan en mág je absoluut niet vergelijken met de opname van de plantaardige vorm van THC in zetpillen. Op Google is te zien dat veel distributeurs en andere websites het artikel over hebben genomen waarbij de meeste artikelen deels zijn herschreven door de auteur. Dit laat zien dat een kleine misinterpretatie van de wetenschappelijke literatuur veel onduidelijkheid kan veroorzaken.

Experiment met full-spectrum extract

Omdat de meeste studies zijn uitgevoerd met alleen THC, is er nog de mogelijkheid dat een full-spectrum extract wel goed wordt opgenomen door de darmen. Om dit te testen hebben we een experiment uitgevoerd.

Waar mijn collega Artie zich eerder opofferde om een maagsonde in te laten brengen, heeft hij deze keer een THC-zetpil naar binnen gewerkt. Om jullie de details te besparen hebben we het deze keer niet gefilmd. De concentratie van de THC in de zetpil is 0,5mL THC-extract met een percentage van +/- 62% in een mengsel van kokosolie en cacaoboter, een hoge concentratie waarmee je bij orale inname naar Jupiter en weer terug kunt.

Voortijds- en 60 minuten na het inbrengen van de zetpil werd er bloed afgenomen. Er is enkel kwalitatief getest op de aanwezigheid van d8-THC, d9-THC en 11-hydroxy-THC. De resultaten van de meting middels gaschromatografie staan in de onderstaande chromatogrammen.

De bovenste chromatogram toont de waarden voorafgaand aan de rectale toediening van de zetpil. Zoals je kunt zien is er geen piek, wat overigens goed is, want mijn collega heeft immers nog geen THC tot zich genomen. De onderste chromatogram toont de waarden 60 minuten na inbrengen van de zetpil. Zoals je hier kunt zien wederom geen piek, wat betekent dat er vrijwel geen THC of metabolieten in het bloed zijn gedetecteerd. De endeldarm heeft de THC dus niet goed kunnen opnemen in de bloedbaan. Mijn collega merkte verder ook geen bewustzijnsveranderende effecten, wat ook logisch is want dat gebeurt alleen als THC of haar metabolieten in de bloedsomloop terecht komen.

THC zetpil bij darmaandoeningen

Bij verschillende darmaandoeningen zoals de ziekte van Crohn kan rectale toediening met een zetpil mogelijk wel goed helpen, omdat de symptomen dan lokaal worden bestreden. Ook bij kinderen met epilepsie zouden bepaalde CBD-zetpilformules goed kunnen werken, maar niet zonder dat de stof gebonden is aan een molecuul zoals Hemisuccinate of een dextrine.

Vrouwen kunnen overigens wel baat hebben bij een zetpil met THC, aangezien de opname via de vagina theoretisch gezien wél effectief kan werken. Vooral bij menstruatieklachten zou dit een effectieve behandeling kunnen vormen. Echter is er in de wetenschappelijke literatuur niet voldoende informatie te vinden over of dit ook daadwerkelijk zo is.

Conclusie

• THC kan alleen effectief via de darmen worden opgenomen indien deze is gebonden aan een andere molecuul zoals hemisuccinate.
• Een THC-extract in kokosolie of een ander vet zorgt ervoor dat de THC juist minder goed wordt opgenomen door de endeldarm, omdat vetten en olie niet door deze darm kunnen worden opgenomen. De afgifte via de darmen verloopt traag en onvolledig.
• Het verhaal dat men niet stoned wordt komt doordat er simpelweg geen THC in de bloedbaan terecht komt. Als de dosering hoog genoeg is zou er theoretisch wel een klein deel van de THC kunnen worden opgenomen, maar het grootste deel wordt niet simpelweg geabsorbeerd, zonde van je waardevolle cannabis-extract.
• In vergelijking met orale inname is de rectale toediening van onbewerkte plantaardige THC de meest ongunstige methode.

[Openingsfoto: shutterstock/Lukasz Siekierski]