Epidiolex: Is bij cannabismedicijnen niet de hele plant van belang?

Medicinale cannabis wordt al eeuwenlang (zo niet langer) gebruikt. De werking berust op de voordelen die de plant in zijn geheel te bieden heeft; het zogenaamde entourage-effect. Maar wat gebeurt er wanneer er een op cannabis gebaseerd medicijn ontwikkeld wordt met slechts een of enkele werkzame stoffen? Welke effecten treden er dan op? Hele actuele vragen, want spoedig komt het middel Epidiolex op de markt.

Een korte intro

Lennox-Gastaut-syndroom (LGS), is een zeldzame en moeilijk te behandelen vorm van epilepsie die zich voordoet in de kindertijd. Het vermindert de kwaliteit van leven aanzienlijk en wordt gekenmerkt door frequente therapieresistente aanvallen en cognitieve stoornissen. Bij zo’n 35% van alle LGS-patiënten is de oorzaak van de ziekte onbekend. Een effectieve behandelmethode is er evenmin.

Van alle anesthetica, anticonvulsiva, steroïden en talloze andere farmacologische middelen die regelmatig worden voorgeschreven voor LGS, is niet aangetoond dat het geneesmiddel effectief is. Omdat de oorzaak en ernst van de ziekte verschilt tussen patiënten, schrijven artsen gewoonlijk een combinatie van medicijnen voor.

Binnenkort zal er een andere optie beschikbaar zijn, namelijk Epidiolex.

Eén of alle cannabinoïden

Onlangs werd dit nieuwe geneesmiddel voor epilepsie goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, waarmee Epidiolex het eerste medicijn op de Amerikaanse markt is, gebaseerd op cannabis.

Het medicijn bevat cannabidiol (CBD) en een gepatenteerde mix van chemicaliën. Het is speciaal geproduceerd om LGS en Dravet Syndrome te behandelen, twee vormen van epilepsie die therapieresistent zijn.

Al eerder werden er twee op cannabis gebaseerde medicijnen goedgekeurd door de FDA, die een synthetische vorm van THC bevatten. Dit is het psychoactieve component uit de cannabisplant.

Echter vinden sommige wetenschappers het produceren van deze op cannabis gebaseerde medicatievormen misleidend. Epilepsiepatiënten gebruiken namelijk al veel langer cannabis via een (quasi)legale weg. En hoewel er geen harde bewijslast is, is wel duidelijk dat de op deze manier verkregen cannabis therapeutische effecten heeft bij epilepsie.

Wetenschappers zeggen dat dit te maken heeft met het feit dat deze mediwietproducten gebruik maken van de krachten die de gehele plant in zich heeft. Je hebt dan te maken met het entourage-effect.

Het gevolg van dat effect is simpel: er werken meerdere verbindingen uit de plant samen om een optimale werking te creëeren. Er vindt dus een vorm van samenwerking plaats tussen de cannabinoïden en terpenen uit de gehele plant en die hebben een synergetisch effect. Nog anders gezegd: 1 plus 1 = 3.

Epidiolex bestaat voor 98 procent uit CBD. Waar de andere 2 procent van dit product uit bestaat, daar mogen we naar raden. De fabrikant GW Pharmaceuticals zegt dit niet te kunnen onthullen. Zij zeggen dat het niet uitmaakt wat het is.

En dat is erg jammer en ook verdacht. Want die ingrediënten kunnen een groot verschil maken als het gaat om de effectiviteit van het middel. En als het niet uitmaakt welke stoffen er in die 2 procent zitten, waarom houden ze het dan angstvallig stil?

Het entourage-effect

Tot op heden wordt het entourage-effect niet als geaccepteerde wetenschap beschouwd, iets wat mogelijk te wijten is aan de connectie die het fenomeen heeft met cannabis.

Volgens de federale wetgeving is cannabis geclassificeerd als harddrugs en staat het in veel landen net als heroïne, LSD en andere drugs op lijst 1 binnen de dopingwet.

In principe zijn de middelen op deze lijst niet geschikt voor medicinaal gebruik. Dit betekent echter niet dat onderzoek naar de medicinale eigenschappen van cannabis, of zelfs de vermeende mechanica van het entourage-effect, volledig verboden zijn. Er zijn slechts extra belemmeringen wat betreft de regelgeving en er is minder mogelijk als het gaat om financieringen en steekproeven. Veel onderzoekers raken dus ontmoedigd, of nemen niet eens de moeite om het te proberen.

Terwijl veel wetenschappers beweren dat bewijs voor het entourage-effect ontbreekt, zijn anderen er juist van overtuigd dat het een belangrijke rol kan spelen in de toekomst als het gaat om potentiële medische toepassingen van cannabis. Wel geven ook deze wetenschappers aan dat er nog veel onderzoek te verrichten is.

Zo kan Epidiolix er ook uitzien

Bij bijvoorbeeld epilepsie, wordt cannabis al sinds de oudheid ingezet als medicijn. Het is pas sinds kort dat er steeds meer onderzoeken worden gedaan naar welke exacte mechanismen betrokken zijn.

Sommige onderzoekers denken dat het te maken heeft met de verschillende neurale paden die de cannabinoïden mogelijk als doelwit hebben, zoals GABA A- receptoren die betrokken zijn bij convulsies.

“Onderzoek naar dosisrespons en interactie-effecten van verschillende cannabismiddelen en hun verschillende combinaties zijn gerechtvaardigd. Vanwege de mogelijkheid van een entourage-effect, terwijl de werkzaamheid van combinaties van fytocannabinoïden wordt onderzocht, moeten de effecten van dergelijke combinaties op de hersenen en gedrag bij patiënten met epilepsie parallel worden onderzocht,” aldus neurologen in een artikel uit 2017. Hierin werden fMRI-onderzoeken met cannabinoïden voor de behandeling van epilepsie beoordeeld.

Epidiolex zou dus ook een combinatie van THC, CBN of CBDV kunnen omvatten. Veel cannabinoïden hebben namelijk ook anticonvulsiva effecten bij testen op diermodellen. Of het kan linalool zijn, een organische stof die een terpenoïde wordt genoemd en die voorkomt in de cannabisplant, basilicum en tweehonderd andere planten.

Linalool, in combinatie met andere plantenextracten, heeft ook bewezen aanvallen bij muizen en ratten te dempen.

Epidiolex zou dus al deze stoffen kunnen bevatten, of een totaal andere combinatie van cannabischemicaliën. Maar in een persbericht van de fabrikant in mei werd aangegeven dat het misschien ook een beetje THC bevat.

Reactie van GW Pharmaceutical

Steve Schultz, vice-president van relatiemanagement bij GW Pharmaceuticals, heeft gereageerd op het entourage-effect. Hij zei dat de term op teveel verschillende manieren wordt uitgelegd. Hij weet eigenlijk niet eens zeker of er wel een duidelijke definitie bestaat van wat het betekent.

Wel maken ze tijdens hun studies en tijdens de ontwikkelingsprocessen gebruik van de wetenschap al basis voor de ontwikkeling van een medicijn. Ze kijken naar de verschillende cannabinoïden, individueel of samen en ze testen deze op verschillende preklinische modellen om zich een beeld te kunnen vormen over of ze al dan niet effectief zouden kunnen zijn in mensen.

Hoewel Schultz niet direct kan zeggen of het entourage-effect een rol speelt in een nieuw medicijn, benoemt hij dat Sativex (een ander medicijn ontwikkeld door het bedrijf) een uitgebalanceerde verhouding van THC en CBD bevat voor de behandeling van de symptomen bij multiple sclerose. Ze geloven dat de chemische samenstelling daarin ideaal is voor dat therapeutische doel.

De geschiedenis van het entourage-effect

De oorsprong van de term ‘entourage-effect’ is vrij eenvoudig. Het werd 20 jaar geleden voor het eerst beschreven door Mechoulam en Ben-Shabat en gepubliceerd in een artikel in het European Journal of Pharmacology. Mechoulam, die THC ontdekte in 1964, en Ben-Shabat beschrijven de synergetische relatie van endocannabinoïden, de chemische stoffen die het lichaam nature ook produceert, en die vergelijkbaar zijn met de fytocannabinoïden van de plant. Endo betekent lichaamseigen, en fyto betekent plantaardig.

Het fenomeen is sindsdien in sommige kringen stenografisch geworden om overtuigend te verklaren dat cannabis-extracten effectiever zijn dan synthetische cannabinoïden. Het wordt ook gebruikt om te proberen uit te leggen waarom bepaalde cannabissoorten tegengestelde effecten kunnen hebben.

Want sommige hoge THC-chemotypen kunnen energiek zijn, terwijl strains met een hoog CBD-gehalte over het algemeen meer sederen en anxiolytisch zijn. Het probleem is dat er op dit moment nog een gebrek aan onderzoek is op dit gebied. Of zoals Jikomes het verwoordde: “De folklore beweegt vaak sneller dan de feiten.”

Big Pharma begrijpt de botanische geneeskunde niet

Medicinale cannabis-programma’s in de VS, die in 1996 als eerste in Californië werden opgericht, schetsen een beeld van gedroogde cannabistoppen, koekjes met een hoge dosering THC en kleverige klodders cannabisolie. Hier werden ook de eerste op synthetische cannabis gebaseerde geneesmiddelen geïntroduceerd die in de VS een FDA-goedkeuring kregen.

De allereerste dateert uit 1985: dronabinol, een zuivere isomeer van THC die wordt gebruikt om misselijkheid bij chemotherapie te behandelen en de eetlust bij anorexiapatiënten en patiënten met hiv en aids te stimuleren. Er werd ook nabilone, een synthetische THC-pijnstiller voorgeschreven bij ernstige misselijkheid .

Als op synthetische cannabis gebaseerde medicijnen al decennia bestaan, waarom hebben ze dan niet de minder gereguleerde cannabis-behandelingen vervangen, welke illegaal blijven volgens de federale wetgeving?

Sommige deskundigen beweren dat ook dat te maken heeft met het entourage-effect.

“Big Pharma begrijpt de botanische geneeskunde niet” zei Ethan Russo, een neuroloog en voormalig medisch adviseur bij GW Pharmaceuticals. Momenteel is hij hoofdwetenschapper bij onderzoek en ontwikkeling binnen het International Cannabis and Cannabinoids Institute.

Verwijzend naar de ineffectiviteit of bijwerkingen in pure of synthetische cannabinoïden, verwijst hij naar rimonabant. Dit is een afslankmiddel en ‘anticannabinoïde’ die selectief cannabinoïde-receptoren in het lichaam blokkeert.

Europa keurde het gebruik hiervan in 2006 goed, maar rimonabant werd al snel uit de schappen gehaald nadat het werd gekoppeld aan ernstige psychiatrische bijwerkingen, waaronder zelfmoord.

In een artikel uit 2011 onderzocht Russo de mogelijke synergie van fytocannabinoïden met terpenoïden. Bijvoorbeeld of de sederende terpenoïde myrceen in combinatie met THC, de immobiliserende “couch-lock” sensatie kan genereren. Dit is een ervaring die mensen vaker hebben wanneer zij onder invloed van cannabis zijn. Bij GW Pharmaceuticals zijn ze zich dus zeker bewust van het entourage-effect, denkt Russo.

En nu heeft een adviserende raad binnen de FDA zijn unanieme steun gegeven als het gaat om de goedkeuring van Epidiolox. Ook is het medicijn inmiddels gepresenteerd aan het Europees Geneesmiddelenbureau voor een beoordeling. Daarvan wordt in het eerste kwartaal van 2019 een goedkeuring verwacht.

Tijdens een klinische studie met dit middel, werd vastgesteld dat het de epileptische aanvallen bij mensen die lijden aan LGS en een dosering nemen van 20mg per kilogram lichaamsgewicht, met 42% daalt. Bij acht patiënten bleven de aanvallen zelfs helemaal uit. Een soortgelijk onderzoek met eveneens soortgelijke resultaten met betrekking tot Dravet, werd vorig jaar gepubliceerd in de NEJM.

De resultaten die bij Epidiolex bereikt worden, gelden niet als een one-stop-remedie, maar eerder als een aanvulling op de beperkte farmaceutische medicijnen die beschikbaar zijn bij epilepsie. Waarschijnlijk wordt de werking ook bepaald door de oorzaak van de epilepsie en deze kent bij wijze van duizend redenen: genetica, metabolisme, letsel, infectie, tumor, beroerte bij de geboorte….etc.

Twijfels

Of we nou onze twijfels hebben bij Epidiolex vanwege de vorm van CBD die erin verwerkt zit, of belangrijker misschien nog wel de geheimzinnige 2% ingrediënten die niet bekend is. Het is en blijft het eerste cannabis-geneesmiddel dat goedgekeurd wordt voor de behandeling van Dravet en LGS. De reguliere medicatie die daar tot nu toe bij ingezet wordt, werkt onvoldoende en is niet bewezen effectief bij deze aandoeningen.

Als je naar de natuur kijkt, hebben planten en dieren meestal geen interactie met biologisch actieve verbindingen in zuivere vorm. Ze werken samen met elkaar en gebruiken samenstellingen van verbindingen in combinatie om bepaalde ecologische functies te bereiken. Het is dus logisch dat combinaties van geneesmiddelen een ander effect hebben dan wanneer je ze los van elkaar gebruikt.

Inspanningen om de entourage-effectentheorie te versterken, weerspiegelen een golf van veranderende houdingen in de wereld over cannabis als medicijn. Of het idee wetenschappelijk onderbouwt is, of kan bijdragen aan de effectiviteit van Epidiolex, zal niet enkel de mening over mediwiet verzachten, maar kan tevens invloed hebben op politici en andere beleidmakers. Zij zouden hierdoor hun standpunten kunnen aanpassen.

Hoewel CBD, samen met de cannabisplant zelf, nog steeds wordt vermeld als harddrugs op lijst 1 binnen de Dopingwet, heeft de goedkeuring van Epidiolex volgens sommige wetenschappers verstrekkende gevolgen voor het cannabisbeleid en de productie van nieuwe op cannabis gebaseerde receptgeneesmiddelen. En het opent tevens de deuren voor andere botanische drugs.

En hopelijk gaat Big Pharma hierdoor de botanische geneeskunde wel snel begrijpen en vaker toepassen.

Maak je eigen medicijn

Het gebruik van de cannabisplant als geheel is in ieder geval iets dat wij van Mediwietsite zeker aanmoedigen. Je bent op deze manier te allen tijde op de hoogte van de ingrediënten en het percentage CBD en/of THC dat in de plant of het cannabisproduct zit. Je kunt je medicatie zelf naar eigen wens aanpassen!

Wij vinden het bovendien waarschijnlijk dat het vermeende entourage-effect dat optreedt in zelfgemaakte cannabisolie of olie die (veilig) geproduceerd is door derden, ervoor zorgt dat de resultaten bij onder andere epileptische aandoeningen vele malen beter zijn.

[Openingsfoto: Owls Photography/Shutterstock]