(advertenties)
(advertentie)

Over cannabis verschijnen steeds meer studies wereldwijd. Wat leveren al die publicaties en onderzoeken nou eigenlijk op? En worden ze ooit ter vergelijking naast elkaar gelegd? We nemen een kijkje in de wereld van de cannabiswetenschap.

Wat zijn cannabinoïden?

We beginnen bij het begin, namelijk bij de basiskennis van cannabinoïden. Wat zijn dit precies? Cannabinoïden zijn een diverse reeks chemische verbindingen die zich aan speciale receptoren in het menselijk lichaam binden. Deze receptoren noemen we het endocannabinoïde systeem.

De metafoor “sleutel en slot” wordt vaak gebruikt om dit proces te beschrijven. Het menselijk lichaam heeft specifieke bindingsplaatsen (“sloten”) op het oppervlak van veel celtypes, en ons lichaam produceert verschillende endocannabinoïden (“sleutels”) die zich aan deze cannabinoïdereceptoren (CB) binden met als doel ze te activeren ofwel te “ontgrendelen”.

Wat is anandamide?

De cannabisplant zit vol met werkzame bestanddelen zoals cannabinoïden, terpenen en flavonoïden… [foto: FGunn/Shutterstock]

In 1992 ontdekten onderzoekers voor het eerst een endogene stof die zich aan cannabinoïde-receptoren bindt. Een endogene stof is een stof die in ons binnenste ontstaat en niet door omgevingsfactoren wordt veroorzaakt. Deze stof staat bekend als anandamide. De naam komt van het Sanskriet-woord “Ananda”, wat gelukzaligheid betekent. “Amide” is een toevoeging die betrekking heeft op de chemische structuur.

Wat is 2-arachidonoylglycerol?

In 1995 werd een tweede endocannabinoïde ontdekt: 2-arachidonoylglycerol (2-AG). Anandamide en 2-arachidonoylglycerol zijn de twee endocannabinoïden die tot nu toe het best zijn bestudeerd. Tegenwoordig wordt aangenomen dat er ongeveer 200+ verwante stoffen bestaan, die op de endocannabinoïden lijken en hun functie aanvullen in wat het ‘entourageeffect’ wordt genoemd. Het entourage-effect betekent dat sommige stoffen beter samen dan op zichzelf werken. 

Verschillende endocannabinoïden binden zich niet alleen aan cannabinoïde-receptoren, maar ook aan een mogelijke CB3-receptor (de GPR55-receptor), aan vanilloïde-receptoren en andere receptoren.

Wat zijn fytocannabinoïden?

Naast endocannabinoïden hebben wetenschappers nu cannabinoïden geïdentificeerd die uitsluitend in de cannabisplant worden aangetroffen. Deze fytocannabinoïden bootsen de effecten van sommige endocannabinoïden na of gaan deze tegen.

Fytocannabinoïden en terpenen worden in harsklieren (trichomen) vervaardigd. Deze ontstaan op de bloemen en de belangrijkste waaierbladeren van cannabisplanten. De hoeveelheid geproduceerde hars en het cannabinoïdegehalte variëren per plantengeslacht, groeiomstandigheden en oogsttijd. De chemische stabiliteit van cannabinoïden in geoogst plantaardig materiaal wordt beïnvloed door vocht, temperatuur, licht en opslag, maar zal na verloop van tijd onder alle opslagomstandigheden afnemen.

Wat betekenen agonist en antagonist?

Als een cannabinoïde er voor zorgt dat een receptor op dezelfde manier werkt als een natuurlijk voorkomend hormoon of neurotransmitter, dan wordt het als ‘agonist’ bestempeld. Aan de andere kant, als de cannabinoïde verhindert dat de receptor zich aan de natuurlijk voorkomende verbinding bindt, waardoor het resultaat (bijv. pijn, eetlust, alertheid) wordt gewijzigd of verminderd, dan wordt het als ‘antagonist’ bestempeld.

Er wordt steeds meer onderzoek gedaan om beter te begrijpen hoe specifieke cannabinoïden specifieke receptoren kunnen ontgrendelen, of in sommige gevallen vergrendelen.

Bekendste cannabinoïden: THC en CBD

Inmiddels zijn meer dan 100 fytocannabinoïden in de cannabisplant geïdentificeerd. Hiervan hebben vele een gedocumenteerde medicinale waarde. De meeste zijn nauw verwant of verschillen slechts door een enkel chemisch onderdeel. De meest besproken en onderzochte cannabinoïden in de cannabisplant zijn tetrahydrocannabinol (THC) vanwege zijn psychoactieve eigenschappen (“high of stoned voelen”) en cannabidiol (CBD) vanwege zijn helende eigenschappen.

Cannabinoïden kunnen worden toegediend door roken, verdampen, orale inname, transdermale pleister, intraveneuze injectie, sublinguale absorptie of rectale zetpil.

Het endocannabinoïde systeem (ECS) en de receptoren in het lichaam [beeld: NightTampa7597/Shutterstock]

Wat is het endocannabinoïde systeem?

Bij elk dier wordt een endogeen cannabinoïdesysteem (ECS) aangetroffen. We noemend dit meestal het “endocannabinoïde systeem”. Dit ECS reguleert een breed scala aan biologische functies. Het is een biochemisch controlesysteem van neuromodulerende lipiden. Lipiden zijn moleculen die vetten, wassen, sterolen en in vet oplosbare vitamines zoals vitamine A, D, E en K bevatten.

Bovendien bevat het ECS  gespecialiseerde receptoren die geconfigureerd zijn om bepaalde cannabinoïden te accepteren. In het algemeen accepteert een bepaalde receptor alleen bepaalde klassen van verbindingen en wordt hij niet beïnvloed door andere verbindingen. Je kunt het opnieuw vergelijken met het gegeven dat je een specifieke sleutel nodig hebt om een slot te openen.

We kennen ook gespecialiseerde receptoren

Gespecialiseerde receptoren bevinden zich door het hele menselijk lichaam, zowel in de hersenen als daarbuiten. Wat onze hersenen betreft, kun je denken aan receptoren in:

  • De hippocampus: verantwoordelijk voor geheugen en leren
  • De hersenschors: verantwoordelijk voor besluitvorming en ons emotioneel gedrag
  • Het cerebellum: verantwoordelijk voor motorische controle en coördinatie
  • Het putamen: verantwoordelijk voor beweging en leren 
  • De hypothalamus: verantwoordelijk voor de eetlust en onze lichaamstemperatuur
  • De amygdala: verantwoordelijk voor onze emoties 

Als een specifieke cannabinoïde of een combinatie van cannabinoïden zich aan een gespecialiseerde receptor binden, wordt een gebeurtenis of een reeks gebeurtenissen in de cel geactiveerd. Dit resulteert in een verandering in de activiteit van de cel, zijn genregulatie en/of de signalen die hij naar naburige cellen stuurt. Dit proces wordt “signaaltransductie” genoemd.

Wat is klinische endocannabinoïde-deficiëntie (CEDC)?

Klinische endocannabinoïde-deficiëntie (CEDC) is een voorgestelde spectrumstoornis die betrokken is bij een reeks ziekten, waaronder fibromyalgie, migraine en het prikkelbare darm syndroom. Tot nu toe is er weinig klinisch onderzoek gedaan naar deze aandoeningen. Het is echter heel goed mogelijk dat deze veel voorkomende aandoeningen gunstig reageren op cannabinoïde-therapieën. Dit zal natuurlijk alleen gebeuren als er meer onderzoek wordt gedaan.

Welke cannabinoïde-receptoren zijn geïdentificeerd?

De primaire cannabinoïde-receptoren worden geïdentificeerd als cannabinoïde type 1-receptoren (CB1-R) en cannabinoïde type 2-receptoren (CB2-R). De receptoren kunnen worden “ontgrendeld” door drie soorten cannabinoïden:

1. Endocannabinoïden – dit zijn endogene vetzuurcannabinoïden die van nature in het lichaam worden geproduceerd (bijv. anandamide en 2-AG)

2. Fytocannabinoïden – deze zijn geconcentreerd in de olieachtige hars van de knoppen en bladeren van planten zoals cannabis (bijv. THC en CBD)

3. Synthetische cannabinoïden – worden in een laboratorium vervaardigd met kunstmatige middelen 

Het menselijke endocannabinoïde systeem en haar CB1 en CB2 receptoren [beeld: WuttikitStudio/Shutterstock]

Wat doet CB1-R?

Voor het eerst ontdekt in de hersenen, toont de wetenschap nu aan dat CB1-R zich ook in veel andere organen, bindweefsels, geslachtsklieren en andere klieren bevindt. De receptor wordt niet in de medulla oblongata gevonden. De medulla oblongata is het deel van de hersenstam dat verantwoordelijk is voor ademhalings- en cardiovasculaire functies. CB1-R speelt een belangrijke rol bij de coördinatie van bewegingen, ruimtelijke oriëntatie, zintuiglijke waarnemingen (smaak, aanraking, geur, gehoor), cognitieve prestaties en motivatie.

De belangrijkste functie van de CB1-R is het verminderen van overmatige of onvoldoende signalering door de neurotransmitters (boodschapperstoffen) in de hersenen. Door de activering van de CB1-R wordt de hyperactiviteit of hypoactiviteit van de boodschappers (bijvoorbeeld serotonine, dopamine) weer in balans gebracht. Als THC zich bijvoorbeeld aan CB1-R bindt, wordt de activiteit in de pijncircuits geremd. Dit resulteert in minder pijn. Veel andere symptomen zoals misselijkheid, spierspasticiteit en toevallen kunnen worden verlicht of verminderd met cannabinoïdetherapie.

Wat doet CB2-R?

CB2-R wordt voornamelijk met het immuunsysteem geassocieerd. De receptor wordt buiten de hersenen aangetroffen op de darm, milt, lever, hart, nieren, botten, bloedvaten, lymfecellen, endocriene klieren en voortplantingsorganen. CBD is bijvoorbeeld gekoppeld aan CB2-R. Goed bewijs toont aan dat CBD een heilzame therapeutische strategie is om de impact van inflammatoire en neuro-inflammatoire ziekten te verminderen. Tot voor kort werd aangenomen dat CB2-R geen rol speelde bij zenuwcellen of bundels. Studies tonen nu echter aan dat het ook een belangrijke rol speelt bij de signaalverwerking van de hersenen.

Wat is en doet TRPV1?

Een derde receptor die weinig aandacht krijgt, is de Transient Receptor Potential Vanilloid Type One (TRPV1). De functie van TRPV1 is het detecteren en reguleren van de lichaamstemperatuur. Bovendien is TRPV1 verantwoordelijk voor de sensaties van extreme externe hitte en pijn en is de receptor onderhevig aan desensibilisatie. Daarom, als het continu wordt gestimuleerd, zal de werking op den duur vertragen of zelfs ophouden. Dit verhoogt de therapeutische mogelijkheden voor middelen om bepaalde soorten neuropathische pijn effectief te behandelen.

Nieuwe versus oude wetenschap

Sinds de eerste ontdekking van de CB1-receptorsite door Allyn Howlett en William Devane in 1988, is het een “aanvaard” feit dat CBD, in tegenstelling tot THC, weinig bindingsaffiniteit heeft voor de CB1-receptor. Helaas was deze veronderstelling niet op wetenschappelijk onderzoek gebaseerd.

Nieuwe gegevens uit de internationale onderzoeksgemeenschap voor cannabinoïden geven aan dat CBD rechtstreeks interageert met de CB1-receptor op manieren die therapeutisch relevant zijn. CBD parkeert op een andere aanlegplaats op de CB1-R. Deze verschilt functioneel van de orthosterische bindingsplaats van THC.

CBD hecht zich aan wat bekend staat als een “allosterische” bindingsplaats op CB1-R. Als CBD aan de receptor dokt, initieert het geen signaalcascade. Het heeft echter wel invloed op hoe de receptor reageert op stimulatie door THC en de endogene cannabinoïden. Allosterische modulatie van CB1-R verandert de conformatie (vorm) van de receptor. Dit kan een dramatische impact hebben op de efficiëntie van celsignalering.

Een positieve allosterische modulator die de CB1-receptorsignalering verbetert, geeft aan dat CBD nuttig kan zijn bij de behandeling van ziekten die verband houden met endocannabinoïdetekorten, zoals anorexia, migraine, prikkelbare darm, fibromyalgie en PTSS. Ook zou het van nut kunnen zijn bij de behandeling van aandoeningen die verband houden met overmatige of overactiviteit van endocannabinoïden, zoals obesitas, stofwisselingsstoornissen, leverziekte en cardiovasculaire problemen.

Het entourage-effect van cannabis in beeld… [beeld: About time/Shutterstock]

Wat is het entourage-effect?

En zo komen we weer bij het entourage-effect. Het concept van het entourage-effect werd in 1998 geïntroduceerd door de Israëlische wetenschappers Shimon Ben-Shabat en Raphael Mechoulam (die ook als eerste THC ontrafelde trouwens).

De theorie is dat cannabinoïden in de cannabisplant als onderdeel van een groter organisme samenwerken via een netwerk van toevallige relaties. Zo beïnvloeden ze het lichaam in een mechanisme dat vergelijkbaar is met het eigen endocannabinoïde systeem van het lichaam. Kortom: deze verbindingen werken beter samen dan afzonderlijk.

Volgens dit principe maakt het langdurige, succesvolle gebruik van cannabis als geheel het noodzakelijk om een reden te vinden voor de medicinale superioriteit ervan in vergelijking met producten die geïsoleerde, enkelvoudige componenten van de cannabisplant bevatten. Dit geldt ook voor synthetische cannabinoïden die proberen de natuurlijke componenten na te bootsen.

Bewijs dat THC en CBD goed samenwerken

Onderzoek naar de voordelen van THC en CBD afzonderlijk is goed ingeburgerd. We weten dat THC pijnstillende, anti-emetische en ontstekingsremmende eigenschappen vertoont. CBD bezit anti-psychotische, anti-epileptische en anti-angst eigenschappen.

Er is echter ook steeds meer bewijs dat door het isoleren van deze cannabinoïden of het synthetisch in een laboratorium produceren, de effecten een beperkt therapeutisch nut kunnen hebben. Dit is ook de reden waarom bezoeken aan een arts of eerste hulp zijn toegenomen. Immers: bij toediening in hoge concentraties kan THC overdosering veroorzaken. Hoewel een acute overdosis van THC zelden medisch ingrijpen vereist, kunnen de bijwerkingen erg onaangenaam zijn. 

Goed bewijs laat nu zien dat THC en CBD samenwerken. Van CBD is bekend dat het THC blokkeert bij de CB1-R. Daarom kan het toepassen van het entourage-effect het verhogen van CBD in het geval van een overdosis de effecten van THC verminderen.

Wat is Marinol?

De synthetische cannabinoïde Marinol is een ander voorbeeld. Marinol is een pure, synthetische vorm van THC. Toen de drug halverwege de jaren ‘80 voor het eerst werd geïntroduceerd, dacht men dat deze hetzelfde effect zou hebben als de cannabisplant als geheel.

Al snel werd echter duidelijk dat de meeste patiënten niet hetzelfde op Marinol reageerden als wanneer ze THC consumeerden door te roken of het innemen van natuurlijk gekweekte cannabis. Onderzoekers realiseerden zich al snel dat andere verbindingen, zoals CBD en verschillende terpenen een grotere rol spelen dan eerder werd gedacht.

Een aantal van de belangrijkste cannabinoïden op een rij

Ovezricht van de bekendste cannabinoïden die in de cannabisplant voorkomen  [beeld: About time/Shutterstock]

Cannabidiol (CBD)

Niet alle cannabinoïden zijn kleurloos. Een van de meest fel geelgekleurde cannabinoïden is CBD, een waardevolle cannabinoïde. CBD heeft een enorm medisch potentieel. Dit is met name het geval wanneer de juiste verhouding van CBD tot THC wordt toegepast om een bepaalde aandoening te behandelen. CBD werkt als een antagonist op zowel de CB1- als CB2-receptoren, maar heeft voor beide een lage bindingsaffiniteit. Dit suggereert dat het werkingsmechanisme van CBD wordt gemedieerd door andere receptoren in de hersenen en het lichaam.

Tetrahydrocannabinol (THC)

Delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) is een fytocannabinoïde en doorgaans de meest voorkomende cannabinoïde die aanwezig is in cannabisproducten die momenteel op de markt zijn. THC kan worden afgeleid van THCA door niet-enzymatische decarboxylering tijdens opslag en consumptie.

Het is verantwoordelijk voor de goed gedocumenteerde psychoactieve effecten die worden ervaren bij het consumeren van cannabis. Als je cannabis rookt of binnenkrijgt, komt THC in de bloedbaan terecht en bindt zich uiteindelijk aan cannabinoïde-receptoren door je hele lichaam. Deze receptorplaatsen beïnvloeden het geheugen, de concentratie, het plezier, de coördinatie, de zintuiglijke en tijdperceptie, de eetlust en nog veel meer belangrijke functies. 

Milde bijwerkingen van hogere doses THC kunnen angst, opgetogenheid, brandende ogen, droge mond, trillen/beven, verhoogde hartslag en/of kortademigheid (of in ieder geval de perceptie daarvan) en kortetermijngeheugenverlies zijn. Roken of te veel THC in een korte tijd innemen, kan de effecten versterken en veranderen.

Cannabidivarine (CBDV)

Net als THCV verschilt CBDV alleen van CBD door de vervanging van een pentyl (5 koolstof) door een propyl (3 koolstof) zijketen. Hoewel onderzoek naar CBDV zich nog in de beginfase bevindt, hebben recente studies veelbelovende resultaten getoond voor het gebruik van CBDV bij de behandeling van epilepsie. Dit komt door de werking op TRPV1-receptoren en modulatie van genexpressie.

Tetrahydrocannabinolzuur (THCA)

THCA is het hoofdbestanddeel van rauwe cannabis. THCA wordt omgezet in Δ9-THC bij verbranding, verdamping of verhitting tot een bepaalde temperatuur. THCA, CBDA, CBGA en andere zure cannabinoïden bevatten de meeste COX-1- en COX-2-remming. Dit draagt bij aan de ontstekingsremmende effecten van cannabis. Deze cannabinoïde werkt ook als een antiproliferatief en krampstillend middel.

Cannabidiolzuur (CBDA)

CBDA, CBD-zuur of CBD-a is de belangrijkste vorm waarin CBD in de cannabisplant voorkomt, samen met THCA (THC-zuur). CBD wordt door niet-enzymatische decarboxylering uit de zure vorm van de cannabinoïde verkregen. Deze reactie vindt plaats als de verbindingen worden verwarmd. Door CBDA te verhitten of te katalyseren, wordt het omgezet in CBD, waardoor het totale CBD-gehalte stijgt. Onderzoek toont aan dat hogere concentraties CBDA een meer uitgesproken antimicrobiële activiteit vertoonden dan CBD alleen.

Cannabigerol (CBG)

Cannabigerol (CBG) is een niet-psychoactieve cannabinoïde. De antibacteriële effecten van CBG kunnen de algehele effecten van cannabis veranderen. Van CBG is bekend dat het de groei van bacteriën doodt of vertraagt, ontstekingen vermindert (vooral in de zure CBGA-vorm), celgroei in tumor-/kankercellen remt en botgroei bevordert. Het werkt als een antagonist met lage affiniteit op de CB1-receptor. De farmacologische activiteit van CBG op de CB2-receptor is momenteel niet bekend.

Cannabinol (CBN)

CBN is een licht psychoactieve cannabinoïde die wordt geproduceerd door de afbraak van THC. Er is meestal weinig tot geen CBN in een verse plant. CBN werkt als een zwakke agonist op zowel de CB1- als CB2-receptoren. Het heeft een grotere affiniteit voor CB2-receptoren dan CB1. De degradatie van THC in CBN wordt vaak beschreven als het creëren van een kalmerend effect, bekend als een ‘couch lock’.

Cannabichromeen (CBC)

Er zijn aanwijzingen dat cannabichromeen een rol kan spelen bij de ontstekingsremmende en antivirale effecten van cannabis. Ook kan het bijdragen aan de algehele pijnstillende effecten van medicinale cannabis. Een in maart 2010 uitgevoerd onderzoek toonde aan dat CBC samen met cannabidiol (CBD) en tetrahydrocannabinol (THC) antidepressieve effecten heeft. Een andere studie toonde aan dat CBC neurogenese (het ontstaan van nieuwe neuronen) helpt bevorderen.

Tetrahydrocannabivarine (THCV)

THCV is een minder belangrijke cannabinoïde die in slechts enkele soorten cannabis wordt aangetroffen. Het enige structurele verschil tussen THCV en THC is de aanwezigheid van een propylgroep (3 koolstofatomen) in plaats van een pentylgroep (5 koolstofatomen) op het molecuul. Hoewel deze variatie subtiel lijkt, zorgt ze ervoor dat THCV heel andere effecten dan THC produceert. Deze effecten omvatten een vermindering van paniekaanvallen, onderdrukking van de eetlust en de bevordering van botgroei.

[openingsfoto: APChanel/Shutterstock]